Para responder, é necessário compreender que os medicamentos que utilizamos podem ter três tipos básicos de origem. Eles são descritos abaixo:

1 - Extratos Biológicos 

Medicamentos produzidos por extratos, em geral, de plantas. Estão entre os primeiros tipos de medicamento utilizados pelo ser humano. Um exemplo atual são os canabidióis (CBD), extraídos do cânhamo (Cannabis sativa). Um outro exemplo, é a vinblastina, usado em tratamento oncológico e produzido a partir do extrato da planta vinca-de-madagascar (Catharanthus roseus). A casca de salgueiro (Salix spp.) é uma fonte natural de salicina, um composto anti-inflamatório que o corpo humano converte em ácido salicílico, um precursor da aspirina

2 - Síntese Química

A aspirina (acetil salicílico) é um exemplo de medicamento obtido por essa forma.  enquanto a salicina foi usada como um medicamento derivado da casca do salgueiro, a aspirina foi obtido por síntese química. O ácido salicílico é produzido por via química pela reação de Kolbe-Schmitt, tratando fenóxido de sódio com dióxido de carbono (CO2) sob alta pressão e temperatura, seguido de acidificação. O ácido salicílico obtido é, a seguir, usado para sintetizar ácido acetilsalicílico através da acilação com anidrido acético. 

3 - Medicamentos Biológicos

São fármacos produzidos a partir de organismos vivos (células, bactérias, leveduras) ou materiais biológicos (proteínas, RNAs e enzimas), utilizando biotecnologia avançada, diferentemente dos sintéticos químicos. São moléculas complexas, como anticorpos monoclonais, proteínas recombinantes, RNAs e vacinas, usadas para tratar doenças crônicas, autoimunes e câncer, atuando de forma específica no organismo. São derivados de manipulação genética de organismos para viabilizar a produção de proteínas de interesse biomédico, como a insulina, hormônio de crescimento, anticorpos, fatores de crescimento produzidos na bactéria Escherichia coli ou células de mamífero em cultura. Nestes casos, a bactéria é manipulada geneticamente para produzir o biológico a partir do gene humano clonado e inserido na bactéria. Além de bactérias, podem ser engenheirados células de inseto, células de mamífero, células de plantas, organismos como vacas, ovelhas, peixes e plantas, entre outros. As vacinas de mRNAs usadas para o combate contra a Covid-19 é um biológico obtido por síntese enzimática com enzimas recombinantes de RNA polimerase obtidas de E. coli usando um DNA clonado como molde para a transcrição do mRNA, que é a seguir encapsidado em nanopartículas lipídicas para a formulação vacinal.

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Todos os medicamentos quando usados da forma correta, são seguros e importantes para a saúde e qualidade de vida das pessoas. Os medicamentos passam por muitos testes antes de serem liberados, e precisam ser controlados por órgãos oficiais de saúde. No Brasil, esse papel é bem cumprido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O Instituto Butantan é uma referência mundial na produção de medicamentos imunobiológicos e, por meio do CeRDI, trabalha para criar medicamentos biológicos ainda mais avançadas e eficientes, especificamente relacionadas com anticorpos monoclonais e vacinas contra influenza

Antes de serem aprovados para uso na população, todo medicamento (como as vacinas e monoclonais) passa por processos de testes rigorosos. O objetivo é garantir não apenas que sejam eficientes no combate à doença, mas também que sejam seguros. Todo medicamento pode provocar efeitos colaterais e precisa ser usado com cuidado. Ainda assim, os testes mostram na maioria das vezes que os benefícios são maiores do que qualquer efeito adverso e que o medicamento pode ser aprovado para uso com ressalvas e alertas de possíveis efeitos adversos. 

Mas como ocorrem esses testes? É famoso o uso de animais para testar substâncias, e também os testes em seres humanos, em geral saudáveis. No entanto, às vezes, pacientes que já enfrentam algum problema se oferecem para participar do desenvolvimento de novos medicamentos. Mas todas essas formas de testagem podem fazer parte de um mesmo estudo. São dois os principais tipos: testes não clínicos e testes clínicos.

Testes Não-clínicos

Basicamente, são testes que não envolvem seres humanos. Costumam funcionar como a primeira fase do desenvolvimento de um novo medicamento. Testes não-clínicos têm dois objetivos: primeiro, verificar se o princípio ativo é eficaz em atingir o alvo causador da doença; segundo, identificar se alguma das substâncias usadas no remédio pode ser tóxica ou provocar reação com o tempo. Se a nova substância falhar nessa primeira etapa, nem haverá motivo para experimentá-la com seres humanos.

Testes com animais são muito comuns em estudos não clínicos: camundongos são os mais conhecidos, mas macacos e até cães podem ajudar os pesquisadores a descobrir como o novo medicamento se comporta. Porém, há outras formas de teste não-clínico: in vitro (com células e/ou amostras de tecido cultivadas em laboratório) e com modelos de computador (cálculos e simulações virtuais, a partir de um conjunto de dados). 

Testes Clínicos

Depois de resultados promissores nos testes não-clínicos, os testes clínicos em seres humanos podem ser aprovados. Nesta etapa, há diferentes formas de experimentar a nova substância, a depender do problema de saúde estudado. É comum que se inicie com um pequeno grupo de voluntários saudáveis, para mapear os riscos e efeitos adversos. No momento seguinte, entram os voluntários doentes para uma avaliação principalmente de eficácia, ainda que a segurança seja sempre observada nos testes clínicos. Adultos de grupos de risco podem ser também incluídos a seguir.

Muitas vezes, a expectativa de melhorar com uma substância nova já é suficiente para fazer com que o paciente se sinta melhor – isso é chamado de efeito placebo. Os pesquisadores precisam garantir que o medicamento funcione mesmo sem esse efeito psicológico. Por isso são comuns os testes cegos: pacientes são divididos em dois grupos; um recebe o medicamento experimental e o outro recebe placebo, mas nenhum paciente sabe em qual dos dois grupos está. Existe ainda o teste duplo cego: além dos pacientes, os médicos que aplicam a substância estudada também não sabem quem está recebendo o remédio real e quem está com o placebo. O objetivo é garantir que os pesquisadores interpretem os dados sem se influenciar pelo desejo de que o novo medicamento funcione. Mesmo depois de aprovado e distribuído, o medicamento continua sendo estudado a longo prazo pela farmacovigilância. Por isso, é fundamental entender e valorizar cada etapa de pesquisas que salvam vidas. 

Na aprovação de um novo medicamento, existem 3 fases de estudos clínicos. Fase 1, com pequeno número de indivíduos (10-20 indivíduos) onde se avalia principalmente a segurança do medicamento; Fase 2, com um número maior de indivíduos (100-200 indivíduos) quando se avalia a eficácia do medicamento e continua sua avaliação de segurança; Fase 3, com milhares de indivíduos, quando se deseja avaliar principalmente a eficácia do medicamento, ainda que segurança seja também monitorada. Após a aprovação da Fase 3, o medicamento poderá ser registrado e produzido. Há ainda a Fase 4 de ensaios clínicos, quando a eficácia e segurança é avaliada com o produto já comercial. Em todas estas etapas, a Farmacovigilância observa todos os efeitos adversos ocasionados pelo uso do medicamento a curto e longo prazo, além da sua eficácia. O Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Imunobiológicos (CeRDI) conduz testes clínicos para garantir a eficácia e segurança das vacinas de influenza e monoclonais desenvolvidos de forma inovadora pelo Instituto Butantan para permitir o seu registro, fabricação e uso pela população.
 

Para compreender essas doenças, é preciso repassar o funcionamento do sistema imunológico. Os leucócitos são as células que circulam no sangue e trabalham na defesa do organismo. Também conhecidos como glóbulos brancos, existem cinco tipos deles: neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos. Com a exceção desse último, os outros tipos celulares participam da resposta imune inata, que representa a primeira linha de defesa de forma não específica. E justamente o linfócito pode ser de dois tipos: linfócito T e linfócito B. Estes dois linfócitos participam da resposta imune adaptativa, sendo o tipo B especialista em reconhecer e combater invasores através da produção de anticorpos secretados ou ligados à membrana celular e os linfócitos T responsáveis pela resposta imune celular.

Qualquer microorganismo estranho ao corpo e que pode provocar doenças é chamado de patógeno. E todo patógeno tem, na sua cobertura, antígenos que servem de alvo do sistema imune: apresentando alguns pontos mais evidentes e característicos que são reconhecidos pelos anticorpos, chamados de epítopos. O linfócito B produz imunoglobulinas e, quando são secretadas, essas proteínas passam a circular no sangue, reconhecendo o epítopo dos antígenos e na maioria das vezes, neutralizando o patógeno. 

Mas os linfócitos podem cometer um erro: confundir células saudáveis do próprio organismo com invasores. Desse modo, o sistema imunológico ataca as células, tecidos e órgãos da própria pessoa – essas são as chamadas doenças autoimunes. Com medicamentos biológicos como monoclonais, é possível modular a resposta imune dos linfócitos, criando uma memória imune mais apropriada, que pode ser imunossupressora ou imunoestimuladora. Esse é um dos importantes trabalhos desenvolvidos pelo Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Imunobiológicos (CeRDI). 

Os soros hiperimunes são um tipo de medicamento imunobiológico utilizado em diversos tratamentos e podem ter origem humana e de animais. Eles são produzidos pela purificação de anticorpos de pessoas imunocompetentes (com um sistema imunológico capaz de defender o organismo), indivíduos imunizados ou de animais imunizados contra antígenos específicos. Os soros atuam para incrementar o sistema natural de defesa do corpo ou combater uma infecção instalada ou risco de infecção.

Por exemplo, indivíduos vacinados contra o antígeno tetânico possuem um alto título de anticorpos e podem ter o seu sangue coletado e as imunoglobulinas purificadas a partir do seu plasma. O produto final será o soro hiperimune contra o antígeno tetânico, sendo usado no tratamento de indivíduo com quadro clínico de tétano. O mesmo ocorre com indivíduos que recebem a vacina contra a raiva, por exemplo. Assim, são produzidos soros hiperimunes humanos (chamados de homólogos) contra infecções específicas.

Da mesma forma, este processo pode ser usado para a produção de soros hiperimunes em animais. O Instituto Butantan produz diversos tipos de soros anti-ofídicos com a ajuda de cavalos: os anticorpos são obtidos a partir do plasma sanguíneo de animais imunizados a partir das as misturas de veneno de serpentes. Estes soros equinos são usados na terapia de indivíduos que foram picados pelas serpentes para os quais os soros foram produzidos.

Os soros hiperimunes heterólogos (produzidos a partir do plasma de cavalos) e os soros hiperimunes homólogos (produzidos a partir do plasma humano) contém imunoglobulinas policlonais, isto é, imunoglobulinas que reconhecem epítopos diversos ou antígenos distintos, a depender do imunizante utilizado. O Instituto Butantan produz 12 tipos de soros hiperimunes de cavalos para tratamentos de acidentes com serpentes, escorpiões, aranhas, lagartas Lonomia, infecção por vírus da raiva, tétano, difteria e botulínico.   

O tratamento com soros hiperimunes é seguro, porém, como todo medicamento, eles têm suas limitações. Alguns pacientes podem ter reações alérgicas leves, ou criar resistência e reação com um uso repetido dos soros equinos –que resulta na produção de anticorpos do indivíduos contra as imunoglobulinas do cavalo. 

Anticorpos monoclonais

Os linfócitos B são responsáveis pela produção dos anticorpos. Cada linfócito produz um tipo único de imunoglobulina, que chamamos de monoclonal. Um soro hiperimune policlonal é uma mistura de tipos distintos de imunoglobulinas especializadas em neutralizar diferentes epítopos e antígenos, produzidos por linfócitos B diferentes; já um anticorpo monoclonal é produzido por um único linfócito B que, sendo expandido, produz uma população de clones do linfócito B gerado originalmente, produzindo todos eles a mesma molécula de imunoglobulina. 

Inicialmente, se produziu anticorpos monoclonais murinos (a partir de camundongos) para uso terapêutico. No entanto, eram reconhecidos pelo sistema imune do paciente como algo não humano e, com o uso repetido, o corpo dos pacientes produzia anticorpos contra estes monoclonais murinos. A seguir, estes anticorpos foram humanizados com engenharia genética, mas ainda possuíam porções da imunoglobulina murina.

O desempenho terapêutico foi melhor na clínica médica, mas, ainda assim, estes anticorpos eram reconhecidos pelo sistema imune do paciente. Para a solução deste problema, foi preciso clonar as sequências inteiras das imunoglobulinas humanas para a expressão do anticorpo monoclonal humano em células, com as técnicas de engenharia genética, usando linhagens celulares de animais, como a linhagem CHO, células de ovário de hamster chinês

Vacinas, soros hiperimunes e monoclonais são os medicamentos imunobiológicos mais conhecidos, e atuam para aumentar a capacidade de defesa do sistema imunológico por meio de anticorpos específicos. Em geral, as vacinas induzem uma resposta imune, principalmente de produção de anticorpos, que servem para evitar que o indivíduo vacinado adquira a infecção contra a qual a vacina foi aplicada. Já os soros hiperimunes servem para tratar uma infecção já estabelecida ou em processo de estabelecimento.  

Existem diferentes tecnologias para produzir vacinas, cada uma com suas vantagens. Mas o princípio de toda vacina é o mesmo: ensinar o sistema imune, em especial aos linfócitos B, como produzir as imunoglobulinas certas para identificar e capturar um patógeno antes mesmo que ele entre no corpo. Além de proteger a pessoa que recebeu o imunizante, as vacinas quando usadas em programas de vacinação em massa protegem toda a população. Até mesmo indivíduos não vacinados podem ser protegidos quando a cobertura vacinal é grande, pelo chamado efeito rebanho: com um número grande de indivíduos imunizados, a infecção não consegue se estabelecer na população, impedindo que ela atinja os poucos que ainda não tenham recebido a vacina.  Por isso, é importante uma alta cobertura vacinal.

Hoje muitas doenças são consideradas erradicadas globalmente ou regionalmente graças às vacinas. Assim, a vacinação induz uma resposta imune ativa, pela produção de anticorpos e também de uma resposta celular específica. Em alguns casos especiais, onde a infecção é um processo muito lento, a vacinação pode induzir uma resposta imune que impede a doença mesmo quando o patógeno já está atuando no corpo - é o caso do vírus da raiva, por exemplo. Neste caso, existe um protocolo de imunização terapêutico conhecido como protocolo de pós-exposição.

Já os soros hiperimunes são preparados com imunoglobulinas purificadas de indivíduos previamente vacinados (soros homólogos) ou de animais vacinados (soros heterólogos) usados para tratar indivíduos infectados. A sua produção consiste basicamente em extrair os anticorpos do sangue de alguma pessoa ou animal que já tenha sido vacinado. Pode ser também obtido de indivíduos que já contraíram a doença mas que se recuperaram (essa técnica é menos comum). Soros hiperimunes podem ser usados também em casos de envenenamento por animais peçonhentos (por meio de mordeduras, picadas ou outros acidentes) como os soros anti-ofídicos produzidos pelo Instituto Butantan.

Os soros hiperimunes homólogos ou heterólogos são compostos por populações de anticorpos que reconhecem antígenos ou determinantes antigênicos (epítopos) distintos, produzidos por populações distintas de linfócitos B. A vacinação é considerada um processo ativo, porque leva à ativação do sistema imune e produção de anticorpos, enquanto o uso de soro hiperimune é considerado um processo passivo, usando anticorpos previamente produzidos e purificados que estão sendo introduzidos no indivíduo em tratamento.

A terapia por monoclonais é muito semelhante à terapia por soros hiperimunes porque o princípio terapêutico é o mesmo: um processo de imunização passivo. Mas os soros mais comuns usam anticorpos policlonais (produzidos por clones diferentes da população de linfócitos B; cada clone produz uma molécula com estrutura única de imunoglobulina), enquanto que os monoclonais contém somente moléculas de anticorpos de única estrutura molecular. Isto é, todos os anticorpos são idênticos, tem estrutura química idêntica, pois são derivadas de um único clone de linfócito B. Os monoclonais pode ser de origem animal, humanizados, humanos ou obtidos por engenharia genética na forma de ScFv (Single chain variable fragment, fragmento variável de cadeia única).

Assim, as pesquisas em biotecnologia tem permitido imunizantes cada vez mais precisos e disponíveis cada vez mais pessoas em  menor tempo de desenvolvimento. Por isso, o trabalho do Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Imunobiológicos (CeRDI) é importante e desenvolve projetos em duas principais frentes de atuação: o aperfeiçoamento de vacinas contra os diversos tipos de vírus da gripe, e a terapia de doenças infecciosas com anticorpos monoclonais.